可以恢复脆性X综合征神经元的第一个直接证据

作者:隆挖淤

<p>新怀特黑德研究所的研究可能被证明是针对由异常甲基化引起的疾病的有用范例插图:Steven Lee /怀特黑德研究所脆性X综合征是男性智力残疾的最常见原因,影响每3,600名男孩中出生一人</p><p>也导致自闭症特征,如社交和沟通缺陷,以及注意力问题和多动症目前,这种疾病无法治愈脆性X综合征是由X染色体上的FMR1基因突变引起的,这阻止了基因的表达</p><p>大脑发育过程中FMR1编码蛋白的缺失已被证明会引起与该综合征相关的神经元的过度兴奋现在,怀特黑德研究所的研究人员首次使用修饰的CRISPR恢复受影响神经元中脆弱的X综合征基因的活性</p><p>他们开发的/ Cas9系统可以去除甲基化 - 保留突变体的分子标签基因关闭 - 表明这种方法可能被证明是针对由异常甲基化引起的疾病的有用范例研究白石生物医学研究所创始成员Rudolf Jaenisch实验室研究成员Rudolf Jaenisch本周在线发表在Cell杂志上,第一个直接证据表明从FMR1基因座内的特定区段去除甲基化可以重新激活基因并拯救脆弱的X综合征神经元FMR1基因序列包括一系列三个核苷酸(CGG)重复序列,这些重复序列的长度决定是否一个人会发展出脆弱的X综合征:该基因的正常版本包含5到55个CGG重复序列,具有56到200个重复序列的版本被认为具有产生某些综合征症状的更高风险,并且那些版本具有更多超过200次重复将产生脆弱的X综合征到目前为止,将FMR1过量重复与脆性X综合征联系起来的机制不是我们ll-理解但是Shaen Liu,Jaenisch实验室的博士后和Cell研究的第一作者,以及其他人认为甲基化覆盖这些核苷酸重复可能在关闭基因表达中起重要作用为了检验这一假设,Liu删除了来自FMR1的甲基化标签使用他最近与Jaen开发的基于CRISPR / Cas9的技术重复,Jaenisch实验室的博士后该技术可以添加或删除特定DNA片段的甲基化标签去除标签恢复FMR1基因表达到正常基因水平“这些结果非常令人惊讶 - 这项工作几乎完全恢复了FMR1基因的野生型表达水平,”Jaenisch说,他的主要隶属于怀特黑德研究所,他的实验室所在地和他的研究工作是他还是麻省理工学院的生物学教授“通常当科学家测试治疗干预时,他们只能实现分离他说,重新激活的FMR1基因拯救了脆性X综合征诱导的多能干(iPS)细胞来源的神经元,逆转了与该综合征相关的异常电活动</p><p>当被拯救的神经元被植入小鼠的大脑中时,这种结果非常重要</p><p> ,FMR1基因在神经元中保持活性至少三个月,这表明纠正的甲基化可能在动物中是可持续的“我们发现这种疾病在神经元水平上是可逆的,”刘说“当我们去除CGG重复的甲基化时在来自脆性X综合征iPS细胞的神经元中,我们实现了FMR1的完全激活“基于CRISPR / Cas-9的技术也可用于由异常甲基化引起的其他疾病,包括面肩肱型肌营养不良和印迹疾病”这项工作验证了靶向基因甲基化的方法,这将成为科学家们遵循这种方法的范例这项工作得到了美国国立卫生研究院,Damon Runyon癌症基金会,Rett综合症研究基金会,大脑和行为研究基金会以及Helen Hay Whitney基金会的支持,Jaenisch是Fate Therapeutics的共同创始人</p><p> ,Fulcrum Therapeutics和Omega Therapeutics相关Whitehead Institute文章出版:X Shawn Liu,等,“编辑哺乳动物基因组中的DNA甲基化”,Cell,2018; DOI:101016 / jcell201608056资料来源:....